神经递质（NTs）和神经调质（NMs）在大脑的功能和行为调控中扮演着至关重要的角色。监测这些物质的动态变化对于深入理解神经系统的运作机制具有重要意义。近年来，基因编码神经传递和调节指示剂（GENIs）的出现，为实时监测NTs和NMs提供了崭新的工具，推动了生物医学研究的蓬勃发展。GENIs不仅能够在健康与疾病状态下提供NTs和NMs的时空信息，而且能够揭示非经典的NTs和NMs的释放机制，以及神经元与其他细胞（例如胶质细胞、免疫细胞等）之间的相互作用。

在这方面，北京大学李毓龙教授团队在《Nature Reviews Neurosciences》上发表了综述文章，题目为“Pushing the frontiers: tools for monitoring neurotransmitters and neuromodulators”，该文系统总结了监测NTs和NMs动态变化的方法，重点介绍了GENIs的最新进展及其在生物医学研究中的应用。文章深入探讨了GENIs的设计原理、特点、未来应用及面临的挑战，为生物医学研究提供了宝贵的参考与启发。

神经系统尤其是由神经元和胶质细胞组成的网络，主要通过突触传递信息。在化学突触中，NTs和NMs由突触前细胞释放至突触间隙，进而与突触后细胞的受体结合。经典的NTs如谷氨酸、GABA和乙酰胆碱（ACh）能够迅速通过离子型受体和G蛋白偶联受体（GPCRs）激活或抑制突触后细胞，而NMs（如单胺类、核苷酸、神经脂质和神经肽）则通过GPCRs引发较慢、长程的分子信号级联反应。这些化学信号参与觉醒、注意力、感知和学习等生理过程，并与多种脑部疾病（如阿尔茨海默病、帕金森病、抑郁症等）密切相关。

因此，高时空精度监测细胞外NTs和NMs浓度及其动态变化，对于理解健康与疾病状态下的细胞间通信十分关键。正如孔子所言：“工欲善其事，必先利其器。”南非生物学家、诺贝尔奖得主Sydney Brenner也指出，科学的发展依赖于新技术的创新。现在，我们正在迈入一个能够以全新时空分辨率追踪NTs和NMs的新时代。

非基因编码的方法在NTs和NMs的研究中有广泛应用。其中，电生理学方法可通过离散电极获取信息，但其技术要求高、通量低且主要适用于体外研究。尽管电生理学技术可提供亚毫秒级的时间分辨率，但不能直接测量释放动力学。微透析技术则通过半透膜收集细胞外的可溶性化学物质，结合液相色谱等技术可实现高灵敏度的检测，适用于长期监测。然而，微透析的时间和空间分辨率仍显不足。而电化学技术尤其是快速扫描循环伏安法（FSCV），结合碳纤维微电极，可在亚秒级时间尺度上检测电化学活性物质，但在选择性和特异性上存在限制。

光学成像方法凭借其高时空分辨率和低侵入性，成为检测NTs和NMs的重要工具。近年来，多种光学探针被开发，包括化学染料和细胞基传感器。同时，基于纳米材料的传感器也在不断涌现，提升了监测的灵敏度和分子特异性。基因编码的传感器则可在特定细胞类型中长期表达，支持对NTs和NMs的持续成像。

随着GENIs的快速发展，其应用不断扩展，允许研究人员在多个物种中探索生理和病理条件下的神经调节机制。尽管GENIs提供了高时空分辨率的优势，但过表达可能引发缓冲效应，干扰内源信号的监测。因此，科学家需要精细控制GENIs的表达水平，与此同时，开发针对更多神经生物信号的传感器也是未来的研究方向。

总的来说，GENIs在探究NTs和NMs的动态特性、揭示健康与疾病下的信号转导机制方面发挥着重要作用。结合其他技术手段，未来这些工具将在生物医学领域带来更深远的影响。强烈推荐关注人生就是博，在生命科学领域发掘更多创新与洞见。